根据3D打印材料和性质的不同，可以将用于医疗领域的3D打印分为两类：生物3D打印与非生物3D打印。生物3D打印是基于活性生物材料、细胞组织工程等进行的活体3D打印，其目标是打印活体器官、组织等。生物3D打印机与非生物3D打印机的不同之处在于，前者是利用一层一层的生物材料或者细胞去制造真正的活体组织或器官 ［ 16 ］ 。生物3D打印需要在体外培养人体细胞，分离及扩增人体特异性细胞，进而获得大量的细胞组织。支架材料是再生医学的重要组成部分，可以为需要替换的组织或器官提供机械稳定性和特定形状，同时还能促进细胞的分化和营养物质的运输。基于脱细胞组织的生物支架已经被成功开发，并在临床中得到应用 ［ 17 , 18 ］ 。一些生物打印公司还提供专业的商业软件（如Axway TradeSync Integration Manager ®、BioAssemblyBot ®和BioCAD ®）用于设计、绘制和打印从细胞到组织结构的整个过程 ［ 19 ］ 。20年来，3D生物打印领域取得了重大进展，但是用于打印的生物材料还需要进一步深入探讨，当前研究的热点是开发不同的生物打印材料，制作人体组织及器官，并作为支架促进细胞生长 ［ 20 ］ 。
打印完成后，需要对生成的三维模型进行优化装饰，将不同的结构分别标记为不同颜色，后期还需要进行烘干、紫外线固化、抛光及着色雕刻等处理 ［ 21 ］ 。
二、3D打印模型在
鼻颅底肿瘤手术中的应用
颅底内部空间结构复杂，狭窄的空间内包含许多重要的神经血管，且解剖学上的变异较多，使得手术具有极高的挑战性，需要多学科协同合作，才能取得良好的治疗效果。颅底肿瘤3D打印模型不仅可以显示上颌窦、筛窦、蝶窦、额窦、鞍底、海绵窦、斜坡、岩尖等重要解剖结构，还可以制作出各种骨及软骨、肿瘤模型、重要的动静脉等精细结构 ［ 22 ］ 。
通过3D打印的鼻颅底肿瘤个体化实体模型，可以直观精确地显示肿瘤病变与颅底周围重要血管神经的空间位置关系，例如视神经管与颈内动脉的位置关系、颈内动脉的走行及其在蝶窦侧壁的对应位置等 ［ 23 ］ 。3D打印模型可以使术者在术前将解剖结构可视化，预测术中可能出现的问题，减少手术过程中的失误，预估手术结果，有助于提高鼻颅底手术操作的安全性，缩短手术时间并减少术后并发症 ［ 24 ］ 。
在3D打印制作的鼻颅底实体解剖模型上进行经鼻入路切除肿瘤手术的训练，不会对患者造成任何风险，可以成为尸头等解剖训练工具的有效替代品，从而使颅底手术预案更加个性化、精准化，进一步提高颅底肿瘤的全切率 ［ 25 ］ 。
三、颅底重建的方法及材料
颅底重建的目的在于分隔颅内外结构，避免脑脊液鼻漏和颅内感染等并发症的出现 ［ 26 ］ ，其成功关键在于修复材料的血供是否充足以及血供重建时间的长短 ［ 27 ］ ，成功的标志是修补材料的瘢痕化，能够有效分离颅内外结构 ［ 28 ］ 。当颅底缺损较小时（颅底缺损<1 cm），选择游离组织瓣进行简单修复即可，如鼻中隔、中甲或下甲的游离黏膜瓣等；当颅底缺损较大（颅底缺损>1 cm）或高流量脑脊液鼻漏需要多层组织复合重建时 ［ 29 ］ ，人工硬膜、脂肪、肌肉、筋膜等重建材料的放置顺序可以根据颅底缺损的大小及血运情况灵活调整。颅底硬膜缝合适用于内镜经鼻入路手术中出现的中高流量的脑脊液漏，尤其是脑室开放与鼻腔直接沟通的高流量脑脊液漏 ［ 30 ］ 。颅底硬膜缝合技术难度较大，但随着内镜器械和修复材料的改进，结合3D打印技术及体外仿真模型的训练及实践，其应用会越来越广泛。
颅底重建的材料应具有良好的水密性、贴敷性、可吸收性及组织相容性等特征，但目前没有一种修补材料能兼顾上述所有特点 ［ 31 ］ 。自2006年起，带血管蒂鼻中隔黏膜瓣在颅底重建中逐步开始应用，其具有血供充足、制取容易、面积大等优点，对于颅底重建技术的进步具有里程碑式的意义 ［ 32 ］ 。虽然鼻中隔黏膜瓣在防止脑脊液鼻漏方面效果是可靠的，但它的使用与嗅觉功能障碍和黏膜纤毛清除功能受损有关，因此除非存在较大的硬脑膜缺损，建议尽量减少鼻中隔黏膜瓣的使用 ［ 33 ］ 。目前亟需一种组织相容性好、血供充足、不需要附加切口、无并发症的颅底修复材料。
四、3D生物打印技术
在颅底重建中的应用
内镜经鼻扩大入路可应用于处理多种颅底病变，如垂体腺瘤、颅咽管瘤、脊索瘤、脑膜瘤、鼻腔鼻窦恶性肿瘤等 ［ 34 ］ 。由于颅底肿瘤大小和性质的不同及鼻腔鼻窦结构的特异性，使得颅底缺损呈现多样性和复杂性，颅底重建手术难度较大 ［ 35 ］ 。颅底肿瘤切除后如果重建不完全，则会出现一系列并发症，如脑脊液鼻漏、脑组织膨出、颅内积气、颅内感染等，严重者可危及患者生命。
3D生物打印是打印材料携带细胞的3D打印技术，可以制作出细胞、血管、肝脏、骨骼、黏膜等组织器官。在鼻科应用3D生物打印技术制作假体，可以进行闭合复位隆鼻及鼻中隔穿孔修复手术，术后效果良好，可明显改善症状 ［ 36 , 37 ］ 。3D生物打印技术在头颈部肿瘤术后复合缺损修复中也发挥着重要作用，可以有效缩短手术时间，减少术后并发症，更好地恢复面部功能及增加美容效果 ［ 38 ］ 。然而，目前的3D生物打印技术还不够成熟，存在一定局限性：细胞的存活需要在打印器官内形成良好的血管网络，虽然研究者在构建流体血管通道和毛细血管网络方面已经进行了大量工作，但是实现血管化和避免细胞解体仍然是一个未解决的问题 ［ 39 ］ 。虽然有研究显示，可以根据颅底缺损的范围进行术前建模、打印和术中假体植入，并取得了良好的治疗效果 ［ 40 ］ ，但使用3D生物打印假体进行颅底重建仍然存在一些问题需要解决 。
首先，术前定制3D生物打印假体时，有可能低估颅底缺损的范围，这种情况是由于在整个假体制造过程中不精确处理的逐步累积造成的。影像学扫描参数可能会在分割的过程中错误地减小颅底缺损的程度，建模所需的平滑算法也可能使模型的尺寸损失关键的几毫米，最终造成定制的假体小于实际的颅底缺损，因此在3D打印假体的矢状面增加5~10 mm是必要的。此外，术中脑脊液的流出会导致大脑组织松弛，改变肿瘤和周围神经血管的位置关系，这种动态过程无法在3D打印模型中呈现，造成术前颅底重建假体制作得不精确，导致颅底重建失败 ［ 41 ］ 。进一步标准化设计3D打印步骤和印刷技术是解决这些问题的关键。
其次，刚性假体模型难以通过狭窄的鼻腔通道直接植入颅底缺损处，这不但增加了鼻腔黏膜损伤的风险，还可能对周围重要的结构如视神经、视交叉、颈内动脉、基底动脉、硬脑膜等造成损伤 ［ 42 ］ 。在刚性假体模型的边缘使用柔性材料可以减少放置过程中对鼻腔黏膜及周围结构损伤的风险。3D打印的刚性梯度设计提供了假体模型稳定的结构，能够将张力分布在整个假体模型上，在放置的灵活性和假体模型的稳定性之间取得良好平衡 ［ 43 ］ 。导航系统的广泛应用和术前术中影像学数据的充分提供，可以更好地指导打印、剪裁和植入颅底假体模型，个性化的3D打印假体模型终将精准地应用于颅底重建 ［ 44 ］ 。
虽然目前基于术中获得的影像学数据直接进行3D打印和植入尚不可行，但随着科学技术的进步，未来在进行颅底肿瘤切除的同时，有望有足够的时间进行建模、打印和消毒3D生物假体模型，随后植入假体进行颅底缺损修复 ［ 45 ］ 。术中植入3D假体模型进行颅底重建的另一挑战是保证植入材料的无菌性，这就需要植入材料能够符合快速灭菌技术的要求，或者在无菌环境中进行打印植入 ［ 46 ］ 。虽然目前3D打印假体模型仍然会出现排斥反应的问题，但是采用自体组织或干细胞进行3D打印可以大大降低术后排斥反应，这些问题都需要进一步的探讨和研究。
到目前为止，3D生物打印技术在医学领域仍然存在一些局限性，例如生物墨水的不溶性、不稳定性以及在促进细胞生长方面需要改进之处 ［ 47 ］ 。未来需要研究并阐明细胞在3D打印材料内部的黏附、生长和分化机制，尤其是材料与细胞相互作用的机制，以保证生物打印材料的安全性 ［ 48 ］ 。3D打印假体不仅需要支撑颅底结构，还应该能够促进黏膜、血管、神经、骨和软骨的再生，甚至具备正常组织结构的功能 ［ 49 ］ 。3D打印假体的设计方法应该可以精确预测颅底缺损面积，根据患者的一般情况，包括糖尿病、高血压病、肥胖等基础疾病和颅底病变的性质，综合制订颅底重建方案 ［ 50 ］ 。凭借其优越的性能，3D生物打印技术已经成为移植、再生医学、疾病模型构建等各个领域的研究热点 ［ 51 ］ 。
五、总结与展望
随着科学技术的进一步发展，假体模型的制作质量和速度全面提升，这将有助于推广3D生物打印技术在颅底重建中的临床应用 ［ 52 ］ ，为耳鼻喉科、神经外科等多个学科领域的医疗、教学、科研等方面带来革命性的变化。未来需要进行大样本、多中心的前瞻性随机临床试验，验证3D生物打印技术在颅底重建方面的作用及效果，制订最佳的颅底修复方案，提供高质量的循证医学证据。
★
参考文献(拖动查看更多)
[1] Wu CT , Lu TC , Chan CS ,et al. Patient-specific three-dimensional printing guide for single-stage skull bone tumor surgery: novel software workflow with manufacturing of prefabricated jigs for bone resection and reconstruction[J]. World Neurosurg, 2021,147:e416-e427. DOI: 10.1016/j.wneu.2020.12.072 .
[7] Bagaria V , Bhansali R , Pawar P . 3D printing-creating a blueprint for the future of orthopedics: current concept review and the road ahead![J]. J Clin Orthop Trauma, 2018,9(3):207-212. DOI: 10.1016/j.jcot.2018.07.007 .
[8] Park CK . 3D-printed disease models for neurosurgical planning, simulation, and training[J]. J Korean Neurosurg Soc, 2022,65(4):489-498. DOI: 10.3340/jkns.2021.0235 .
[9] Shokrani H , Shokrani A , Seidi F ,et al. Polysaccharide-based biomaterials in a journey from 3D to 4D printing[J]. Bioeng Transl Med, 2023,8(4):e10503. DOI: 10.1002/btm2.10503 .
[15] Iacoviello P , Bacigaluppi S , Gramegna M ,et al. Microsurgical three-dimensional reconstruction of complex nasal and midfacial defect: multistep procedure respecting aesthetic unit criteria[J]. J Craniofac Surg, 2021,32(4):1517-1520. DOI: 10.1097/SCS.0000000000007056 .
[17] Swinehart IT , Badylak SF . Extracellular matrix bioscaffolds in tissue remodeling and morphogenesis[J]. Dev Dyn, 2016,245(3):351-360. DOI: 10.1002/dvdy.24379 .
[19] Escandón JM , Morrison CS , Langstein HN ,et al. Applications of three-dimensional surgical planning in facial feminization surgery: a systematic review[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2022,75(7):e1-e14. DOI: 10.1016/j.bjps.2022.02.073 .
[20] Chang CC , Boland ED , Williams SK ,et al. Direct-write bioprinting three-dimensional biohybrid systems for future regenerative therapies[J]. J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 2011,98(1):160-170. DOI: 10.1002/jbm.b.31831 .
[22] Bundy JJ , Weadock WJ , Chick J ,et al. Three-dimensional printing facilitates creation of a biliary endoscopy phantom for interventional radiology-operated endoscopy training[J]. Curr Probl Diagn Radiol, 2019,48(5):456-461. DOI: 10.1067/j.cpradiol.2018.08.004 .
[25] Guo XY , He ZQ , Duan H ,et al. The utility of 3-dimensional-printed models for skull base meningioma surgery[J]. Ann Transl Med, 2020,8(6):370. DOI: 10.21037/atm.2020.02.28 .
[33] Xing M , Lv W , Liu P ,et al. Multi-layer reconstruction of skull base after endoscopic transnasal surgery for invasive pituitary adenomas[J]. Neurol Neurochir Pol, 2023,57(2):160-168. DOI: 10.5603/PJNNS.a2022.0083 .
[34] Gutierrez WR , Bennion DM , Walsh JE ,et al. Vascular pedicled flaps for skull base defect reconstruction[J]. Laryngoscope Investig Otolaryngol, 2020,5(6):1029-1038. DOI: 10.1002/lio2.471 .
[36] Khan G , Choi YS ,ParkES ,et al. The application of three-dimensional simulation program and three-dimensional printing in secondary rhinoplasty[J]. J Craniofac Surg, 2018,29(8):e774-e777. DOI: 10.1097/SCS.0000000000004737 .
[37] Onerci Altunay Z , Bly JA , Edwards PK ,et al. Three-dimensional printing of large nasal septal perforations for optimal prosthetic closure[J]. Am J Rhinol Allergy, 2016,30(4):287-293. DOI: 10.2500/ajra.2016.30.4324 .
[38] Zhou G , Jiang H , Yin Z ,et al. In vitro regeneration of patient-specific ear-shaped cartilage and its first clinical application for auricular reconstrution [J]. EBioMedicine, 2018,28:287-302. DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.01.011 .返回搜狐，查看更多